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Q. 간질이 있어서 수년 전 부터 항경련제를 복용중인데 이 약물이 태아에 어떤 영향을 미칠 수 있나요? 만약, 임신 중에 이 약을 중단하는 경우에 어떤 문제가 생길 수 있나요?

A.

항경련제의 구체적 성분명과 복용방법으로는 단일제를 복용하시는지 아니면 다른 항경련제와 복합하여 복용하시는지 그리고 엽산을 복용하시는지를 말씀해 주시면 상담 시 보다 정확하게 답변해 드릴 수 있을 것 같습니다. 기본적으로 항경련제는 태아에 기형 및 저체중을 유발하며, 발프로익산의 경우 지능저하를 일으킬 수 있습니다. 

그리고 단일제 보다는 다른 항경련제와 복합하여 복용하는 경우 기형발생률이 더 높습니다. 여기에 엽산제를 고용량으로 하루에 4mg 이상을 복용하신다면 관련 기형발생 위험을 줄일 수 있습니다. 하지만 만약 약물을 임의로 중단하는 경우 경련 발생으로 인해 임신부 및 태아 모두 심각한 문제를 일으킬 수 있습니다. 각 약물에 대한 개별적 내용은 아래 논문의 내용을 참고하면 도움이 될 것 같습니다.

[ 참고문헌 : Etemad L, Moshiri M, Moallem SA. Epilepsy drugs and effects on fetal development: Potential mechanisms. J Res Med Sci. 2012 Sep;17(9):876-81.]

간질을 겪고 있는 여성에게서 태어난 아이들 대부분이 정상이지만 기형의 위험성은 증가할 수 있습니다. 간질치료약인 항경련제는 임신기간 동안 태아 발달에 영향을 줄 가능성이 있습니다. 그렇지만 임신 여성이 치료제 복용을 중단해서는 안 됩니다. 이유는 임신 중에 간질이 있는 경우 발작의 횟수가 더 많아지고 심해질 수 있으며, 이는 엄마의 심혈관 상태에 영향을 주어서 엄마와 태아 모두에게 위험할 수 있기 때문입니다.

 따라서 가임여성이 항경련제의 복용을 임의로 중단하는 것은 안전한 선택이 아닙니다. 그러므로 항경련제로 인한 기형아 발생의 예방에 관해 이해하는 것은 건강한 아이의 출산을 위해서 매우 중요합니다.

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일부 연구에서는 항경련제의 사용보다는 엄마의 장애나 경련으로 인한 기형이 주요원인인 것으로 나타난 경우도 있지만, 대부분의 연구에서는 항경련제로 치료중인 엄마의 아이에게서 기형이 유발될 확률이 항경련제를 복용하지 않은 군보다 높은 것으로 나타났습니다. 또한 항경련제의 평균 혈장 농도가 건강한 아이를 낳은 여성보다 기형을 가진 아이를 낳은 여성에게서 더 높았습니다. 게다가 한 가지 약만을 복용하는 것보다 여러 약물을 복합 복용하였을 때 기형유발의 위험성이 더 증가하였고, 하루 복용량과 기형의 위험성은 서로 상관성이 있는 것으로 나타났습니다. 

간질을 겪고 있는 여성에게서 항경련제의 사용과 선천성 기형 간의 관련성이 강한 것으로 알려진 반면 엄마의 간질 자체가 아이의 선천성 기형의 위험성을 증가시킬 수 있는지에 관해서는 의견이 분분합니다. 임신 중 발생하는 발작이나 태아태반의 순환 장애를 일으킴으로써 혹은 엄마의 간질과 관련된 대사이상으로 인해 태반통과에 영향을 줌으로써 태아 기형유발의 위험성에 영향을 줄 수 있다는 의견이 있는데, 이는 단지 일부 조사에서 밝혀진 것입니다. 

하지만 최근 더 많은 연구에서는 임신 중 엄마의 발작과 선천성 기형의 증가 사이에는 관련이 없는 것으로 나타났습니다. 기형의 증가는 나타나지 않았지만, 임신 중 약물에 노출되는 것보다 발작을 하는 것이 더 많은 위험을 발생시킬 수 있기 때문에 엄마와 아이를 위해서 약물을 중단하지 않는 것이 좋습니다.

많은 연구에서 전통적인 항경련제(phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, valproate)들은 주요 선천성 기형의 위험성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 태아의 하이단토인 증후군(Fetal hydantoin syndrome)은 항경련제인 페니토인(phenytoin)에 노출된 태아에게서 발생하는 아주 드문 장애입니다. 이 증후군의 증상은 손가락 및 발가락 이상, 발달지연 정도이고, 때때로 구순구개열, 소두증, 뇌기형 등이 나타나는 것으로 알려져 있습니다. 페노바비탈(Phenobarbital)도 비슷한 증상을 나타내며 심장결함이나 구순열, 구개열, 안면이상, 성장결핍 등을 나타냅니다. 

발프로익산(Valproate)은 이분척추(척추뼈 갈림증)와 같은 신경관결손증이나 요도기형 등을 보이며, 심장결함, 구순열, 생식기이상, 사지결함 등을 보이기도 합니다. 더욱이 이 약물은 복용량이 증가할수록 부작용이 심하며 지능저하와도 연관이 있는 것으로 알려져 있습니다. 

카바마제핀(Carbamazepine) 또한 주요 기형에 관련이 있는데, 처음에는 카바마제핀과 태아의 하이단토인 증후군이 유사한 것으로 믿어왔고, 같은 최기형성 기전을 따를 것으로 생각하였습니다. 하지만 다른 연구에서 이 결론을 반박하는 결과를 보였습니다. 전향적 연구에서 3,607건의 사례를 분석한 결과 카바마제핀으로만 치료를 받은 사람들에게서 주요 선천성 기형의 위험성이 더 낮다는 것을 밝혀냈습니다. 

각각의 항경련제의 주요 선천성 기형 발생률을 보면 카바마제핀이 2.2%(1.4~3.4%), 발프로익산은 6.2%(4.6~8.0%), 페니토인은 3.7%(1.3~10.2%), 약에 노출되지 않은 경우는 3.5%(1.8~6.8%)로 나타났습니다. 발프로익산을 복용하였을 때 기형 발생률이 가장 높았습니다. 

현재 라모트리진(lamotrigine), 가바펜틴(gabapentin),옥스카바제핀(oxcarbazepine), 토피라메이트(topiramate), 프레가발린(pregabalin), 레베티라세탐(levetiracetam)등 새로운 항경련제가 치료제로 도입되고 있습니다. 몇몇 사람들은 새로운 약물의 안전성이 우수하고, 약동학적인 효과를 더 예측할 수 있기 때문에 새로운 약물의 사용을 선호하게 될 것이라고 믿고 있습니다. 게다가 최기형성 물질로 대사될 가능성이 더 적고, 대부분이 항엽산 작용을 하지 않는 것으로 나타났습니다. 하지만 새로운 항경련제에 대한 연구가 충분하지 않습니다. 

새로운 약물 중에서 가장 흔히 처방되는 약은 라모트리진(lamotrigine)입니다. 임신 중 라모트리진의 사용에 관한 많은 연구가 있습니다. 라모트리진의 사용이 구개구순열(0.73%)의 위험성을 증가시키기는 했지만 전반적으로 기형의 위험성을 증가시키지 않았습니다. 다른 연구에서도 주목할 만한 기형을 나타내지 않았으나, 1,317명의 여성을 대상으로 한 새로운 조사를 살펴보면 라모트리진만을 복용하였을 시 12/231(5.2%), 토피라메이트만 복용하였을 시 1/31(3.2%), 레베티라세탐만 복용하였을 시 0/22(0%)인 것으로 나타났습니다. 

후향적 연구에서는 옥스카바제핀에 노출된 12명의 여성을 대상으로 조사한 결과, 3명이 자연유산을 하였고 나머지 9명은 기형을 나타내지 않은 건강한 아이를 출산하였습니다.

가바펜틴은 임신 중인 마우스에게 투여한 결과 골격기형을 유발할 수 있는 것으로 나타났습니다. 전향적 연구과 후향적 연구를 통해 51명의 태아를 살펴본 결과 39명의 여성이 가바펜틴에 노출이 되었는데 엄마의 합병증, 유산, 저체중, 기형 면에서 일반적인 사람들 혹은 간질을 겪고 있는 사람들과 비교하였을 때 비슷하거나 오히려 더 낮은 것을 보였습니다. 

레베티라세탐의 예비 연구에서는 위험성을 증가시키지 않는 것으로 나타났고, 토피라메이트는 상반되는 결과가 나왔습니다. 하지만 이 연구들은 표본 크기가 매우 작았기 때문에 신뢰할만한 결론을 내릴 수 없습니다.

간질이 있는 환자 중 60%만이 단일치료로도 발작을 적절히 통제할 수 있는 반면, 나머지 약 40%는 다중치료가 필요합니다. 일반적으로 항경련제의 단일치료보다 다중치료를 시행할 때 기형 발생률이 증가합니다. 이것은 수많은 연구에서 확인된 것입니다. 특히 페노바비탈과 카바마제핀의 다중치료는 성장지연이나 소두증의 기형 발생률을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 캐나다, 일본, 이탈리아로부터 얻은 자료로 870명의 태아를 분석한 결과 다중치료 시 머리둘레가 작은 경우가 많았음을 보였습니다. 항경련제를 어떻게 조합하느냐에 따라서 기형의 형태도 달라집니다.

 현재 항경련제의 최기형성의 기전은 확실하게 밝혀진 것이 없습니다. 몇몇 기전이 간질에 의한 최기형성을 설명하기 위해 연구 되었을 뿐입니다. 비타민 K의 대사변화, 엽산부족, 싸이토크롬 p450에 의한 페니토인 반응독성물질인 에폭사이드(epoxide)로의 활성화, 페니토인 자유 라디칼 물질로의 변형, 세포사멸, 저산소증/재산소화 등에 의해 최기형성이 발생한다고 알려져 있습니다. 

항경련제 태아장애로 알려진 주요 기형이나 성장지연, 심장결함, 중앙 안면 저형성증, 손가락 발육 부전 등의 빈도는 자궁 내 항경련제에 노출된 태아에게서 증가됩니다. 모든 항경련제에 대한 자료가 제한적이지만 흔히 사용되는 모든 약들에 대한 기형 보고 사례가 있었습니다. 이 약물의 정확한 최기형성 기전은 분명하지 않지만 많은 기전이 제시되고 있습니다. 따라서 추가적인 실험을 통해 모든 항경련제의 위험성을 밝히고, 기전을 찾아내어 개개인의 출산 결과의 다양함을 설명하는 일은 중요합니다.

한국마더세이프전문상담센터 연구원 박송미/ 한정열 MD,PhD

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