발프로익 산(Valproic acid)    

임신기간 동안 발프로익 산의 복용은 요추의 척수수막류 발생에 1~2%정도를 차지하고, 다른 항경련제보다 선천적 결손이 높은 것으로 알려져 있습니다. 뿐만 아니라 신경발달지연과의 연관성도 보여집니다.

발프로익 산은 발작, 편두통, 양극성 장애와 다른 기분장애의 치료제로 사용하고 있지만 FDA에서는 임신부에서 편두통 예방을 위해서 복용하는 것은 금기하고 있고, 양극성 장애나 뇌전증을 치료하는데 있어서도 다른 효과적인 치료약이 없을 때만 제한적으로 사용하도록 권하고 있습니다.

발프로익 산은 임신 말기에 모체혈청보다 탯줄 혈청에서의 농도가 0.52~4.6배, 평균 비율로는 1.4~2.4배 높은데, 이처럼 태아에서 농도가 더 높은 이유는 약물이 유리지방산에 의해서 모체 단백질과 분리되어 이동하게 되고 또한 태아의 격실(fetal compartments)과 친화력이 더 높기 때문입니다.

발프로익 산을 일삼분기에 복용하게 되면 NTD 발생률이 0.6~2.0%로 특히나 요추의 척수수막류와 연관성이 있겠습니다.

다른 기형으로는 태아의 발프로익 산 신드롬(fetal valproate syndrome)이 있는데 여기에는 심장결손, 얼굴갈림증, 요도하열, 이마의 두개골유합증, 사지결손, 특히 요골 무형성 등의 다양한 모습을 보일 수 있습니다.

발프로익 산의 선천성 결함의 위험성
 용량에 비례하는 것으로 알려져 있는데, 박프록익 산 1,000 또는 1,100mg을 매일 복용할 경우 적은 용량으로 복용하는 경우에 비해 기형발생 위험도가 증가하는 것으로 보고되고 있습니다. 호주에서는 1999년부터 2012년까지 임신 일삼분기에 발프로익 산에 노출된 436명의 영아를 대상으로 높은 용량에 노출된 경우 다른 기형보다 척추갈림증과 요도하열이 발생함을 보고하였습니다.

2009년에 자궁 내에서 발프로익 산에 노출된 3살 아이 61명을 대상으로 한 연구에서는 발프로익산과 IQ와 연관성을 보고하였는데, 발프로익 산을 하루에 1,000mg 이하로 복용한 여성에서 태어난 아이들의 IQ는 다른 항경련제를 복용한 여성과 비교했을 때 차이가 없었지만, 하루에 1,000mg 이상을 복용한 여성의 아이들의 IQ는 상당히 낮음을 보였습니다. 다른 연구에서도 임신기간 동안 발프로익산에 노출된 아이들의 경우 언어성 IQ, 비언어성 IQ, 기억력이 카르바마제핀, 라모트리진, 페니토인을 복용한 여성의 아이들과 비교했을 때 낮음을 보였습니다.

덴마크에서 1996년부터 2006년 사이에 태어난 아이들을 대상으로 한 연구에서는, 임신기간 동안 발프로익 산에 노출된 임신부에서 태어난 아이들이 그렇지 않은 아이들과 비교했을 때 자폐 스펙트럼 장애 또는 자폐증이 높음을 보고하였고, 이러한 질환은 약물 복용의 시기나 용량 간에 차이는 없는 것으로 확인되었습니다.

척추갈림증의 발생을 줄이기 위해서 엽산을 복용하고 있지만, 연구결과 임신한 쥐에게 발프로익산을 투여하고 고용량의 엽산을 주더라도 NTD의 발생률이 줄어들지는 않았습니다. 이러한 연구를 통해서 신경관 폐쇄에 발프로악 산의 독성은 관련이 없는 것으로 보이지만, 발프로익 산을 복용하는 임신부는 엽산을 복용하도록 권하고 있습니다.

발프로익 산은 모유에 적은 농도로 분비되는데, 모유수유를 하는 영아의 경우 산모가 매일 복용하는 용량의 1.2~4.1% 정도를 섭취하게 됩니다. 발프로익 산은 성인에서 혈액학적인 부작용과 연관성이 있고, 발프로익 산에 노출된 산모의 모유를 수유한 영아에서, 혈소판 감소증, 자반, 빈혈, 망상적혈구증가증가 발생했던 사례 보고가 있었습니다. 하지만 이 경우는 발프로익 산을 뇌전증 치료를 위해 하루에 1,200mg을 복용했던 사례였습니다. American Academy of Pediatrics, WHO Working Group on Drugs, Human Lactation에서는 발프로익 산을 모유수유와 병행할 수 있는 약물로 분류하였습니다.

뇌전증이 있는 여성은 월경 장애가 증가하지만 발프로익 산을 복용하면 부작용이 더 심해지는 것으로 보고되었습니다. 발프로익 산과 관련된 월경장애는 다낭성 난소 증후군으로 커진 난소 낭종과 안드로겐 과잉증이 특징이 되겠습니다. 이러한 난소 낭종은 무배란을 일으킬 수 있겠습니다.

쥐를 대상으로 하루에 kg당 800mg을 90일 동안 투여했을 때 중정도 부터 중증의 세정관(moderate to severe seminiferous tubule)의 위축이 보여졌는데 이 농도는 인간의 치료범위이기도 합니다. 이 농도에서는 난포자극호르몬(FSH), 황체형성호르몬(LH)가 증가하게 되는데 세정관의 손상은 FSH 증가로 인한 것으로 저자들은 말하고 있습니다. 또한, in vitro에서 높은 농도의 발프로익 산에 의해서 정자의 활동성이 억제됨을 확인하였습니다.

* 2018-04-03 (화) 마더세이프 주간회의: 이현미 전임의(단국의대제일병원 주산기과)
발프로익 산(Valproic acid)     [Micromedex – Reprotox data]

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