임신부의 항경련제 valproate 노출에 따른 태아의 척추갈림증(척수수막류) 발생 기전 리뷰

–  한국마더세이프전문상담센타 이현미(단국의대 제일병원 전임의)

1. 척추갈림증은 특히 항경련제인 발프로익산에 노출된 후에 원위부 척주에서 병변으로 지배적이다.

포유동물에서 신경관 닫힘은 체축의 각기 다른 위치에서 연속적으로 시작된다(Fig. 1A). 쥐에서의 그 순서는 대부분 연구되었으며 신경관 닫힘은 후뇌/경부 경계 (Closure 1) 에서 시작한다. 그 후 후뇌와 척추를 따라 양방향으로 퍼져나가면서 융합된다. 별개의 신경관 닫힘이 중간뇌/전뇌 경계 (Closure 2)와 전뇌의 입쪽 끝 (Clos 3)에서도 진행된다. 지퍼링(zippering) 융합의 진행은 척추를 따라 일어나며, 궁극적으로 두번째 천골 부분의 뒤쪽 신경의 구멍이 최종적으로 닫힌다. 이로써 1차 신경관 형성 과정이 완료된다.

천골부와 미골부에서의 척수 형성은 꼬리싹(tail bud or caudal eminence; 맨 아래 자리의 원시적인 줄 모양 유도체, Fig. 1)의 다형 잠재성 세포군의 2차 신경관 형성 과정을 통해 완성되며 이 세포군은 중심 구멍을 감싸는 신경상피를 만들어내는 꼬리싹의 등 부분을 구성하는 미추의 신경관으로 분화한다.

발프로익산에 의한 척추갈림증 발생 기전 [Mechanism of Development 149(2018) 20-26]

쥐의 배아를 대상으로 한 연구에서, 발프로익산의 노출은 후기 척추 닫힘에서 미골부 뒤쪽 신경구멍의 형태학적•생체 역학적 변환을 저해한다.
신경판이 접히면서 만들어지는 1차 신경관 형성 과정과는 달리, 2차 신경관 형성은 중간엽 줄기세포(Mesenchymal stem cell)들이 모여서 관 형태를 구성하게 되는데, 중간엽 줄기세포는 결합조직을 주로 만드는 중배엽 유래 세포들이다.

기전에 대해서는 정확하게 밝혀져 있지는 않지만, 이들은 중간엽-상피 전환을 통해 신경관을 만드는 것으로 보인다. 여러 보고 자료에서 유전적 요인이 신경관 결손과 다른 발프로익산에 노출된 태아 기형의 징후에 중요한 역할을 한다고 제시하고 있지만 결국은 다른 기형들처럼 발프로익산과 유전적 상호작용의 결과로 판단된다.

2. 아래 표는 신경관결손증을 유발하는 요인들에 의한 기전들을 보여주고 있다.

PMC 2014

3. 발프록익산을 복용하면서 엽산 고용량을 복용하는 경우에도 신경관결손증이 발생하는 기전에는 엽산대사와 관련 MTHFR유전자의 변형과 상당히 관련되리라 판단된다.
아래 그림은 우리가 섭취하는 엽산이 활성형 엽산으로 대사되는 과정을 보여주는 모식도입니다.

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