REVIEW published: 06 July 2016 doi: 10.3389/fnins.2016.00316
 

자폐 스펙트럼 장애와 관련있는유전 질환, 산전요인들

Asher Ornoy1*, Liza Weinstein- Fudim1 and Zivanit Ergaz1, 2

1 Laboratory of Teratology, Department of Medical Neurobiology, Hadassah Medical School, Hebrew University, Jerusalem, Israel, 2 Department of Neonatology, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel

 

요약

자폐 스펙트럼 장애 (autism spectrum disorder, ASD)는 전체 출생아 중 1% 정도에서 이환 되어 있는 것으로 생각되며 다양한 임신 전, 중, 후를 통틀어 여러 복잡한 유전적 요인과 연관이 있을 것으로 보입니다. 게다가 자폐 스펙트럼 장애는 사람의 여러 유전학적 증후군에서 임상적으로 나타납니다. 우리는 이러한 증후군뿐만 아니라 임신 기간동안 자폐 스펙트럼 장애와 연관이 있는 태아에게 영향을 줄 수 있는 더욱 중요한 산전 요인에 대하여서도 알아볼 것입니다.

유전 질환들 중에서는 취약X증후군, 레트 증후군, 결절성 경화증, 티모시 증후군, 펠란 맥더미드 증후군, 과오종 증후군, 프레더 윌리 & 엔젤만 증후군 등을 살펴보겠습니다. 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 모체의 질병 중에서는 당뇨(PGDM and/or GDM), anti-β2당단백1 IgG 항체를 가지는 항인지질 증후군과 같은 모체의 자가면역 질환과, 항 갑상선 과산화효소 항체를 가지는 갑상선 질환, 전자간증과 그 밖에 IgG 항체를 갖는 다른 자가면역 질환이 태아의 뇌발달에 영향을 주는 것으로 보입니다. 다른 관련된 요인으로는 모체의 감염(풍진, 거대세포바이러스 등 태아의 뇌에 손상을 주는 것, 인플루엔자와 고열 등), 그리고 모체의 고열과 염증이 지속되는 것 특히 여러 종류의 염증성 사이토카인과 항체들이 태반을 통과하여 태아의 뇌발달에 영향을 줄 수 있습니다. 약물 중에서는 발프로익산, 탈리도마이드, 미소프로스톨, SSRI 등이 영향을 줄 수 있습니다. β2-adrenergic receptor agonists 와 paracetamol 이 최근에는 자폐 스펙트럼 장애의 증가와 연관이 된다고 보고되었으나 아직은 최종적인 결론에 다다른 단계는 아닙니다. 에탄올, 코카인, 중금속, 과도한 흡연, 엽산 결핍 등과의 관련성도 기술되었습니다.

최근의 연구는 임신중에 살충제와 대기 오염 특히 PM 2.5 와 PM 10 미만의 미세먼지 등에 많이 노출된 경우와 자폐 스펙트럼 장애의 관련성도 보고되었습니다. 마지막으로 우리가 기억해야 할 것은 이 리뷰에서 언급된 많은 관련 요인들은 단지 부분적으로 입증되었고 다른 혼동을 줄 수 있는 요인과의 관련성이 ‘명쾌하게’ 밝혀진 것은 아니라는 점입니다. 이 리뷰에서 다시 한번 강조하고 있는 것은 우리가 자폐 스펙트럼 장애의 병인과 발병에 대해서 명확히 아는 것이 너무 적다는 것입니다. 우리가 이러한 연관성을 밝혀 내기 위해 더 많은 역학 자료가 필요할 것이 분명해 보입니다.

INTRODUCTION

자폐스펙트럼 장애는 DSM 5에 의하여 신경행동학적 질환으로 정의되는데, 지속적인 사회적 교류적 상호작용의 결핍과 발달 장애, 관계 유지와 이해도 부족뿐만 아니라 비정상적이고 고착된 관심분야와 반복적인 행동등을 특징으로 합니다. (Kogan et al., 2009; American Psychiatric Association, 2013).

증상은 반드시 어릴 때부터 발현되어야 하고 일상생활에 지장이 있는 정도여야 합니다. 자폐 스펙트럼 장애는 남자에서 여자보다 4배정도 흔하게 보이지만 신경학적 기형 유발 물질로 자폐 스펙트럼 장애를 유도한 실험적 동물모델에서는 약간의 성별 간 차이를 보였을 뿐입니다. 정신적 발달지연이 흔하며 다양한 정도의 학습이나 행동 변화 또한 자폐증에서 두드러졌습니다. 병인은 다양하고, 많은 것이 알려지지 않았지만 유전학적 환경적 연관성의 결과로 보여집니다. 여러 환경 물질의 노출이 증가하면서 자폐 스펙트럼 장애의 잠재 위험 요소로 생각 되어 지고 있으며 산전, 주산기의 환경이 태아 프로그래밍에 여러 측면으로 영향을 줄 가능성이 있다고 연구되고 있습니다. 모체의 약물 사용, 감염, 염증 알코올과 심한 공기 오염 등이 임신중 환경에 포함됩니다.

 

Epidemiology

보고되는 자폐증의 유병율은 시간이 지나면서 확연히 증가하여 1966년에는 10000건당 4-5 케이스 였던 것에 비해 오늘날은 1% 까지도 보고되고 있습니다. 관심도 증가, 진단 기준의 변화, 이른 나이의 진단, 치료 방법의 발전 등의 결과로 생각됩니다. 몇몇 증가는 오염이나 생활습관 변화와 같은 ‘새로운’ 환경 요인에 의한 결과로 보기도 합니다.

미국에는 자폐증과 발달장애 모니터링 네트워크(ADDM network)가 있고, 이 자료에서는 2000년에는 150중 한 명, 2008년에는 88명중 한 명, 2010년에는 68명 중 한 명으로 증가하였습니다. 자폐 스펙트럼 장애의 2011년의 8세 때 누적 유병율은 1991년 때보다 10배 증가하였습니다. 더 최근의 국제적인 자폐증의 유병율은 0.62% 로 집계되고 있습니다. 연구마다 다양한 유병율에도 불구하고 연구자들은 자폐 스펙트럼 장애에 인종적 사회경제학 요인이 미치는 영향을 입증할 근거는 없다고 하였습니다.

선진국에서는 자폐 스펙트럼 장애의 진단과 치료의 큰 발전이 최근 마지막 10년간은 상대적으로 더디게 발전 하였다고 보고하고 있습니다. 그러나 자폐 스펙트럼 장애의 발병율과 유병율은 지속적으로 증가하고 있습니다. 예를 들어, 1988-1992년의 영국의 유병율은 1년에 0.4/10,000 이었고 이는 2000-2001년에 2.98/10,000 로 증가하였고, 미국에서 또한 2008년에서 2010년 사이의 증가를 보여주었습니다.

출생 전 자폐 스펙트럼 장애의 요인은 환경, 화학 물질 (즉, 발프로익산, 탈리도마이드, 미소프로스톨, 에탄올, 코카인, 독성 금속물질 등) 에 대한 영향과 대기 오염 중 미세먼지(PM 2.5)에의 노출, 임신 중 모체의 감염 (즉 풍진, 거대세포바이러스), 모체와 태아의 감염, 당뇨와 같은 모체의 질병, 자가면역 질환, 천식과 같은 알레르기 질환 등 이 있을 수 있습니다 게다가 주산기 가사 와 같은 주산기 요인, 자궁내 성장지연, 신생아 호흡곤란 증후군 등은 자폐 스펙트럼 유병율 증가와 연관이 있다고 하였습니다.

실험적 동물 모델을 기본으로 한 자폐 스펙트럼 장애의 많은 메커니즘이 제시되고 있습니다. 복잡한 유전학적 취약성에 더하여 후생 유전학적 변화도 제안되고 있습니다. 다른 메커니즘 들에는 비정상 수치의 사이토카인과 성장인자와 같은 면역 불균형ㅡ 뇌 조직의 태아와 모체의 항체 등이 있습니다. 추가로 제안되는 메커니즘은 산화적 스트레스 증가, 미토콘드리아 기능장애, 뇌의 세로토닌 이상, 대뇌 백질 연결 이상, 소뇌의 푸르키녜 세포 감소, 신경 수초 발달 장애 등이 있습니다. 최근의 리뷰의 목적은 유전학적 증후군중 자폐 스펙트럼 장애와 같은 행동 이상을 보이는 자료들을 요약하고 자폐 스펙트럼 장애의 유병율을 높이는데 관련이 있는 모체의 질병을 찾는 것입니다.

 

GENETIC SYNDROMES ASSOCIATED WITH OR PREDISPOSING TO ASD

자폐 스펙트럼 장애의 현상학은 증후군 별로 다양할 수 있습니다. 몇몇 사람에서 발생하는 단일 유전자 돌연변이로부터 유발된 증후군에서 자폐 스펙트럼 장애의 위험을 증가시킵니다. 밑에서 소개하는 여러 유전 질병에서 자폐증의 특성과 연관 되어 있습니다. 유전학적 변이를 알아보고 자폐 스펙트럼 장애를 구성하는 새로운 증후군으로 기술하는 것은 형태학적 특징과 유전학적 특징 사이의 연관 관계를 알 수 있게 해줍니다.

 

Fragile X (FMR1)

취약 X 증후군 어린이는 가장 흔한 유전적 정신지체의 원인이고 자폐 스펙트럼 장애의 발생율을 높힙니다. rates of 최근의 연구에서는 자폐 스펙트럼 장애가 취약 X 증후군 남아의 21~50% 정도에서 발생하고 높은 수준의 지적 능력 저하를 일으킵니다.

 

Rett Syndrome and MECP2 Mutations

레트 증후군과 MECP2 돌연변이는 X 연관 질환으로 여아에게 신경발달학적 장애, 자폐스펙트럼 장애, 경련을 일으키는 것을 특징으로 합니다. 레트 증후군에서 자폐 스펙트럼 장애의 유병율은 25~40% 에 이릅니다. 이는 메틸 CpG와 결합하는 단백질 2 (MeCP2)을 부호화하는 유전자의 돌연변이가 생겨 발생합니다. MeCP2 는 넓게 발현되지만, 성숙한 신경계의 뉴런에 풍부하게 존재합니다. MeCP2 복제 증후군은 자폐증, 지적 장애, 운동 기능 장애, 불안 장애, 간질, 반복적인 호흡기 감염, 조기 사망 등으로 특징되어집니다. MeCP2 에 의한 MET 전사의 조절은 후각 상피세포의 사람 신경 원시세포에서 발견됩니다. MET 발현이 감소되어있는 레트 증후군과 자폐 스펙트럼 장애 케이스 의 사망 후 측두엽을 분석하였을 때 자폐 스펙트럼 장애는 남아에서, 레트 증후군은 여아에서 더욱 두드러졌습니다.

Tuberous Sclerosis TSC1 or TSC2

Timothy Syndrome—CACNA1C Mutation

Phelan–McDermid Syndrome—SHANK3 Deletion

Hamartoma Tumor Syndrome—PTEN Mutation

CNTNAP2 Mutations

15q11-13 Deletion or Duplication Maternal/Paternal

Oxytocin (OXT Gene)

임신중 약물과 화학 물질에의 노출과 자손들에게 미치는 자폐 스펙트럼 장애의 영향

몇몇 약물과 화학물질은 자궁내에서 노출되었을 때 자폐 스펙트럼 장애의 증가와 연관이 있습니다. 그러나 완전히 인과관계가 밝혀진 것은 몇몇 약물 뿐입니다.

 

  1. SSRI 에의 노출

선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 는 우울증의 치료, 특히 임신중에 가장 많이 쓰이는 약제 중 하나입니다. 약물은 세포 외 세로토닌의 농도를 증가시키고 다른 종류의 항우울제 보다 안전하다고 여겨집니다. SSRI와 다른 항우울제 약물은 태반을 통과하고 모유로 분비될 수 있어 태아와 신생아에게 노출위험이 있습니다.

몇몇 연구에서 임신중 SSRI 노출과 어린이에서의 자폐 스펙트럼 장애의 위험도 증가의 관련성에 대하여 연구하였습니다. 6개 중 3개의 케이스 컨트롤 연구에서 임신중 SSRI 의 노출과 어린이 자폐 스펙트럼 장애의 의미 있는 상관 관계를 보고하였습니다. 최근에 발표된 대규모 집단 후향 연구에서도 임신 중 SSRI 의 노출과 어린이 자폐 스펙트럼 장애의 의미 있는 상관관계가 보고되었습니다. 특히 모체가 SSRI 를 항우울제로 사용한 경우, 또는 한가지 종류 이상의 항우울제를 사용한 경우에 더 강한 연관 관계를 보인다고 하였습니다.

이러한 연구와 대조적으로, 다른 연구에서는 임신 중 SSRI 의 사용과 자폐 스펙트럼 장애의 증가는 상관관계가 없다는 보고도 있습니다. 임신 중 SSRI 투여군에서 비 노출 군보다 50% 정도 자폐 스펙트럼 장애의 위험도가 올라가는 것으로 보이지만 중요한 다른 요인들 예를 들어 모체의 과거력, 가족력 등을 보정하고 나면 의미 있는 상관관계를 보이지 않았다는 것입니다.

요약하면 임신 중 SSRI 의 사용과 자녀의 자폐 스펙트럼 장애의 증가에 직접적인 상관관계가 있는지는 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다. 항우울제의 사용으로 증명되는 모체의 우울증 그 자체가 연관관계가 있을 수 있으므로 여러 양분되는 연구 들에도 불구하여 임신 중 우울증이 있는 여성에서는 약물 사용을 지속해야 합니다.

  1. Paracetamol 노출

몇몇 연구에서 모체의 임신 중 Paracetamol 노출과 자폐 스펙트럼 장애의 관련 가능성을 제시하였습니다. 한논문에서는 임신 중 모체의 Paracetamol 사용이 자폐 스펙트럼 장애 중 단지 과운동증후군에만 관련이 있고 다른 종류의 증상과는 관련이 없다고 하였습니다. 결론을 도출하기에 아직 데이터가 부족한 것으로 보입니다.

  1. β2-Adrenergic Receptor Agonists 노출

β2-Adrenergic Receptor Agonists 를 사용한 것 중 가장 첫번쨰 연구는 천식이나 다른 폐 질환 치료에 사용하거나 조기 진통을 지연시켜 주는 약제인 터부탈린을 사용한 37쌍의 쌍둥이에 대한 연구입니다. 그들은 자폐 스펙트럼 장애의 증가를 발견하였고 남아에서 특히 더한 증가를 발견하였습니다. Croen 등의 연구에서는 임신 3 삼분기에서 2일 이상 terbutaline을 사용할 경우 자폐 스펙트럼 장애의 위험이 증가한다고 하였습니다. 덴마크에서 진행한 다른 연구에서는 노출 분기와 상관없이 β2-Adrenergic Receptor Agonists 의 사용이 자폐 스펙트럼 장애의 위험도를 증가시킨다고 하였습니다.

  1. Valproic Acid 의 노출

항경련제는 가임기 여성 특히 정신과적인 적응증이나 통증 치료로 사용되는 가장 흔한 기형 유발 물질 중 하나입니다. 출생 전 항경련제(AED)에 노출되는 것은 주요 선천 기형이 증가하는 것과 관련이 있고 자녀들의 인지 발달이 늦어지는 것과 관련이 있으며 이는 약물의 용량 의존적입니다. 발프로익산은 명백히 기형 유발 물질로 분류되는 항경련제이며 이 또한 인지 발달의 손상과 연관이 있습니다. 많은 보고에서 출생 전 발프로익산의 노출이 자폐 스펙트럼 장애의 위험 증가와 관련이 있고 신경발달 특히 언어발달에 부정적 영향을 준다고 하였습니다. Rasalam 등은 2005년 보고에서 항경련제에 노출된 아스퍼거 증후군 260명 어린이의 임상 양상을 연구하였습니다. 그들은 발프로익산이 자폐증과 가장 연관이 있는 약물이었다고 보고하였습니다.

그 밖에 많은 후향적 연구 들에서 자궁 내 발프로익산 노출이 자폐 스펙트럼 장애의 위험성 증가와 관련이 있다고 보고하였습니다. 동물 실험에서도 마찬가지 였는데 발프로익산을 투여한 쥐의 자손에서 자폐증의 행동양상을 보였습니다. 모체의 발프로익산 노출이 발달 장애, 사회성 결여뿐만 아니라 운동 장애, 불안장애, 성장 발달장애 등을 보였습니다. 사람 연구에서 해부학적으로 소뇌의 푸르키녜 섬유의 수 감소, 대뇌 신경 핵 손상 등이 보고 되었고 전두엽 의 시냅스에도 문제가 있었습니다. 요약하면 발프로익산은 동물실험 및 사람에서 증명된 자폐 스펙트럼 장애와 가장 높은 연관성이 있는 약물이며 임신 여성 또는 임신을 계획하고 있는 여성에서 항경련제 사용시 1차 약물로 사용해서는 안되는 약물이며 정신과 환자에서 기분 안정제로 또한 사용해서는 안됩니다.

  1. Thalidomide 노출

탈리도마이드는 잘 알려진 사람 기형 유발 물질로 사지 결함, 안구 장애, 심혈관계 장애와 같은 다양한 선천 기형을 유발합니다. 탈리도마이드는 여전히 한센병, 다발성 골수종의 치료에 쓰입니다. Stromland 등은 출생 전 탈리도마이드에 노출된 어린이에서 자폐증이 증가한다고 보고하였습니다. 탈리도마이드 노출의 가장 치명적인 시기는 특히 임신 1삼분기로 주로 수정 후 20-35일입니다.

  1. Cocaine 노출

임신 중 코카인의 사용은 모체와 태아 모두에서 부정적인 영향을 끼칩니다. 코카인은 태반과 태아의 혈액-대뇌 장벽을 통과하여 태아의 중추신경계에 영향을 줄 수 있습니다. 임신 중의 사용은 조산, 자궁 내 성장지연, 태반 조기 박리, 사산, 신생아 사망 등을 포함하는 다양한 부정적인 결과를 초래할 수 있습니다. 몇가지 연구에서 임신 중 코카인 사용과 자폐 스펙트럼 장애의 발생과의 관계를 보고하였습니다. Davis 등은 뉴욕 할렘 가의 출생 전 코카인 노출 과거력이 있는 70명의 환자군에서 자폐증의 진단기준을 만족하는 환아가 9명으로 11.4% 보고되어 국가 평균보다 높게 보고되었습니다. Harris등도 출생 전 코카인, 알코올 등에 노출된 25-36개월의 환아를 분석하였는데 3명 환아 모두에서 자폐증과 같은 양상의 행동을 보였습니다. 이밖에 출생 전 코카인 노출과 자폐 스펙트럼 장애를 연관 지은 논문은 더 이상 찾을 수 없어 아직은 상관관계를 지지하기에 자료가 충분하지 않은 것으로 보입니다.

  1. Ethanol 노출

태아 알코올 증후군(Fetal alcohol syndrome (FAS))은 임신 중 많은 양의 알코올에 노출 되었을 때, 외형적, 신경 발달학적 이상을 보이는 패턴을 말합니다. 이는 산전, 산후 성장 지연, 중추신경계 이상, 정신지체, 행동 이상, 얼굴의 특징적인 패턴 등의 특징을 가집니다. 몇몇 연구에서 태아 알코올 증후군과 자폐 스펙트럼 장애의 위험도 증가와의 상관관계를 연구하였습니다. Nanson 등은 태아 알코올 증후군 326명 중 자폐증의 전형적인 행동양상도 같이 보이는 6-15세의 6명 아이들을 연구하였습니다. 이 아이들은 인지 장애, 사회성 결여 등을 겪고 있었고 태아 알코올 증후군 중 자폐 스펙트럼 장애가 나타날 비율을 54명중 1명 정도라고 보고 하였습니다. Aronson 등은 임신중 많은 양의 알코올을 섭취하였던 산모의 아이 24명 중 2명에서 아스퍼거 증후군 및 한명에서 자폐증과 같은 행동 장애가 나타남을 보고하였습니다. 자폐 스펙트럼 장애의 발생율과 심각도는 자궁 내 알코올 노출 정도와 연관이 있습니다. Landgren 등은 출생 전 알코올 소비와 자폐 스펙트럼 장애와의 양성 상관관계를 제안하였는데, 낮은 알코올 섭취량과는 크게 상관관계가 없어 보입니다. 요약하자면, 많은 양의 알코올 소비는 자폐 스펙트럼 장애의 위험과 상관관계가 있다는 데이터들이 정립되어 있지만 적은 양의 섭취에 대해서는 아직 밝혀지지 않았습니다.

  1. Misoprostol 노출과 뫼비우스 시퀀스(Moebius Sequence)

미소프로스톨은 프로스타글란딘 유사약제로 내과적 인공유산에 쓰입니다. 이것은 또한 위궤양에도 처방되는 약물입니다. 뫼비우스 시퀀스란 드문 선천 증후군으로 대뇌 신경핵의 손상으로 한쪽 혹은 양쪽의 안구 안면 마비, 상지 또는 하지의 골격근 이상 등을 특징으로 하며 일반 인구의 50000명당 1건 정도의 유병율을 가집니다. 뫼비우스 시퀀스는 자궁 내 기형물질의 노출 특히 미소프로스톨과 관련이 있습니다. 문헌에 따르면 자궁 내에서 미소프로스톨에 노출된 태아의 1% 정도에서 뫼비우스 시퀀스를 보일 수 있고, Johansson 등에서는 25명의 뫼비우스 시퀀스 환아를 연구하였는데, 6명에서 자폐증의 진단기준을 만족하여 일반 인구보다 높은 유병율을 보였습니다. 이러한 결과는 뫼비우스 시퀀스와 자폐스펙트럼 장애의 강한 상관관계를 시사합니다. 만약 환아에서 뫼비우스 시퀀스를 보이지 않으면 미소프로스톨과 자폐스펙트럼 장애의 관련성을 밝히기가 어렵습니다. 아직 뫼비우스 시퀀스의 증상이 없는 환아에서 미소프로스톨과 자폐스펙트럼 장애와의 상관성을 연구한 보고는 없습니다.

  1. 엽산 결핍

엽산 결핍은 다양한 정도의 부정적인 태아의 결과 특히 신경관 결손증과 같은 것과 관련이 있습니다. 엽산 결핍은 또한 자폐 스펙트럼 장애의 위험 요인이 될 수 있습니다. Schmidt 등은 모체가 임신 첫 달에 매일 엽산 섭취를 한 경우 자폐 스펙트럼 장애의 위험을 낮출 수 있다고 하였고, 위험도는 엽산의 섭취가 증가할 경우 감소한다고 하였습니다. 엽산 섭취와 자폐 스펙트럼 장애의 위험도 감소와의 관련성은 MTHFR 677 C > T variant 유전형에서 가장 강하게 나타났습니다. 노르웨이의 한 전향적 코호트 연구에서도 엽산 섭취를 하지 않은 군에서 더 의미 있게 높은 자폐증 유병율을 보였습니다. 하지만 최근 연구에서 DeVilbiss 등은 엽산 결핍이 자폐 스펙트럼 장애의 위험을 많이 높인다고 결론 내리기는 아직 이르며 더 많은 연구가 필요할 것이라고 하였습니다.

  1. 높은 수준의 환경물질 노출

10-1. 대기오염 노출

현대 사회에서 대기 오염의 증가하면서 가능한 건강문제에 대하여 연구되고 있습니다. 대기 오염의 정도를 평가하기 어렵고, 가능한 혼란 요인이 많음에도 불구하고 점점 더 많은 연구에서 심한 대기오염과 자폐 스펙트럼 장애와의 상관성을 연구하고 있습니다. 첫번째 연구는 19가지 대기오염물질에 노출된 284명의 자폐 스펙트럼 장애 환아와 657명 대조군 연구로서 염화 용제와 중금속의 노출이 자폐 스펙트럼 장애의 위험도를 높힌다고 하였습니다. 자폐 스펙트럼 장애는 교통 연관 대기오염이 높은 지역에 거주하는 곳에서 대조군에 비해 더 높게 나타났습니다. 임신중 노출된 이산화질소와 미세먼지 (PM2.5 and PM10) 또한 자폐증과 연관이 있었습니다. 비슷한 연구에서 Becerra 등도 교통 관련 대기오염물질의 임신중 노출이 성별, 출생 년도, 출생 주수를 매치한 대조군보다 자폐 스펙트럼 장애의 발생이 적지만 유의하게 (12~15%) 증가한다고 하였습니다. 대부분의 대기오염물질은 특히 남아에서 여아보다 더욱 큰 상관관계를 보여 성별 별로 차이가 있을 수 있다고 하였습니다. Raz 등은 임신 중 대기오염 물질의 노출 특히 미세 먼지가 대조군에 비해 자폐 스펙트럼 장애의 위험이 증가한다고 하였습니다 (교차비 1.57). 자폐 스펙트럼 장애와 PM2.5 는 임신 3삼분기에서 노출시 가장 영향이 있었습니다. 하지만 네 개의 유럽 인구를 대상으로 한 코호트 연구에서 이와 반대의 결과도 있었는데, 자폐 스펙트럼 장애와 산전 공기오염의 노출은 상관관계가 없다는 것입니다(Guxens et al., 2016).

이러한 결과를 바탕으로 결론 내보면 대기오염은 자폐 스펙트럼 장애를 유발 가능한 요인이 될 수도 있지만 데이터가 아직 충분치 않다는 결론에 이릅니다. 요약해보면 이러한 케이스 컨트롤 연구 들에서 모체의 임신중 대기오염 물질의 노출이 아이의 자폐 스펙트럼 장애를 유발할 가능성이 있고 이는 3삼분기 노출 시 더욱 그러합니다.

10-2. 살충제 노출

몇몇 연구에서 유기인산, 카바메이트 등의 자궁 내 태아의 살충제 노출과 신경 행동학 발전, 자폐 스펙트럼 장애의 위험성을 연구 하였습니다. Roberts 등은 농약을 살포하는 지역에 거주하는 여성의 임신의 주요한 기간과 어린이의 자폐증과의 연관성을 연구하였습니다. 자폐증의 위험도가 임신 1 삼분기 동안 유기인 등의 농약에 노출된 지역 근처에 거주하는 모체의 아이에서 교차비 6.1 의 정도로 높았고 거리가 멀어질수록 위험도는 감소하였습니다. Shelton 등도 농업 지역 및 살충제 노출 증가가 자폐 스펙트럼 장애와 연관이 있다고 하였습니다. 완전히 정립하기는 어렵지만 자폐 스펙트럼 장애와 살충제와의 관련이 있을 수 있다고 요약할 수 있습니다.

10-3. 중금속 노출

모체의 중금속 노출 예를 들어 수은, 납, 카드뮴 등이 정신지체, 주의집중 결여, 학습 장애, 자폐증과 같은 신경발달학적 장애와 연관이 있을 수 있다고 제시되고 있습니다. Geier 등은 모체의 치아 충전재인 아말감과 100 명의 자폐증을 진단받은 어린이의 중증도의 상관성을 알아보았는데, 임신중 치아 아말감의 수가 많을수록 자폐증의 중증도가 올라간다고 하였습니다. 그러나, Yau , van Wijngaarden 등은 산전에 메틸 수은에 노출되었던 출산이 임박한 산모의 머리카락 샘플로 자폐증과 산전의 메틸 수은 노출의 연관성을 알아보고자 하였으나 의미 있는 연관성이 없었습니다. 따라서 중금속 특히 수은에 대해서는 산전 노출과 자폐증의 상관관계는 아직 데이터가 충분하지 않은 것으로 보입니다.

10-4. 흡연에의 노출

과도한 모체의 임신 중 흡연은 자연 유산율, 조산, 출생체중 감소, 면역체계 약화로 인한 천식이나 알레르기증가, 학습 능력 장애, 집중력 결핍 등의 위험을 증가 시키는 것으로 알려져 있습니다. Tran 등은 4019명의 자폐 스펙트럼 군과 16123 명의 대조군을 분석하였고 모체의 흡연과 어린이의 자폐증이나 아스퍼거 증후군은 관련이 없으나 전반적인 발달장애와는 약간의 관련성을 보였습니다. 스웨덴의 큰 규모로 진행된 케이스 컨트롤 연구에서 3958 명의 자폐 스펙트럼 장애와 38983 명의 대조군을 분석했을 때 부모의 교육수준, 직업, 수입 등을 보정한 후에는 자폐증의 증가와 연관이 없다고 하였습니다. 이를 통해 종합해보면 모체의 흡연은 자녀의 자폐 스펙트럼 장애의 유병율 증가와 관련이 없다고 생각됩니다.

 

결론

자폐 스펙트럼 장애 유병율은 지난 몇 십년간 증가해왔습니다. 위의 리뷰에서 보였듯이 잘 알려진 유전학적 원인, 산전 여러 유해한 환경물질의 노출 등이 태아의 뇌를 자폐 스펙트럼 장애에 대한 취약성이 증가되는데 영향을 줄 수 있습니다. 위에서 리뷰된 연구들을 바탕으로 다음과 같은 결론에 이를 수 있습니다.

  • 모체의 임신 중 인플루엔자 감염, 살충제 노출, 미소프로스톨, 탈리도마이드, 코카인, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 노출, 엽산 결핍과 연관성이 있을 가능성이 있습니다.
  • 모체의 발열, 자가 면역 질환, 당뇨, 전자간증, 과도한 대기오염의 노출이 연관이 있을 수 있습니다.
  • 모체의 풍진, 거대세포 바이러스 감염, 모체의 염증, 발프로익산, 높은 수준의 에탄올 노출이 관련이 있습니다.
  • 임신 중 헤르페스 감염, 엡스타인 바 바이러스 감염, 수두 대상포진 바이러스, 파르보 바이러스 감염, 흡연, 중금속 노출, 비타민 D 결핍 등은 자폐 스펙트럼 장애와 연관성이 없음을 증명하는 자료가 충분합니다. 최근에 동물 실험으로 증명하려는 시도에도 불구하고, 자폐 스펙트럼 장애의 병인론의 많은 부분은 아직 알려지지 않았으며 아직 많은 물질이 밝혀지지 않았습니다. 이처럼, 밝혀지지 않은 환경적 요인, 유전적 요인이 자폐 스펙트럼 장애에 미치는 영향에 대하여 더 많은 연구가 필요합니다. 이러한 방향의 연구가 자폐증의 발생을 예방하는 것을 가능하게 해줄 것 입니다.
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