Reproductive Toxicology는 생식독성과 관련된 대표적 저널의 하나이다. 여기에 엽산의 uptodate내용들이 정리되어 있어서 정리해 본다.

제목: 엽산과 신경관결손증의 일차적 예방 : 리뷰 

– 단국의대 제일병원, 한국마더세이프전문상담센터  전임의 김소윤  

  1. 서론

미국에서 15년이상 주요음식물에 엽산을 첨가해주는 엽산강화정책을 시행함으로써 신경관결손증 발생률을 30%정도 예방한것으로 밝히고 있지만, 유럽의 전문가들은 여전히 엽산 강화정책에 있어서 이슈가 되고 있는 문제들로 비타민 B12결핍에 의한 신경손상의 masking효과, 대장암(colorectal cancer)의 촉진 가능성, 대사되지 않은 혈중 엽산(unmetabolized serum folic acid)에 의한 Autism spectrum disorder가능성에 대한 우려가 있어서 엽산강화정책을 받아들이는데 주저하고 있다. 이 문헌에서는 이들 이슈에 관하여 논하고 있다.

  1. 연구방법

이 리뷰는 PubMed 로부터 folic acid, folates, NTD 등과 관련된 출판물을 수집하여 이루어졌고, Folate 의 혈중 농도는 MBA(microbiological-assay equivalents)를 통해 분석하였다.

세계적으로 WHO 에서 인정하는 선천 기형 등록 협회는 두 종류가 있다. 첫 번째는 ICBDSR (international Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research), 두 번째는 EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) 이다. ICBDSR 과 EUROCAT의 유일한 차이는 EUROCAT 에서는 NTD 범주에 encephalocele 이 포함되어 있다는 것이다.

  1. Folic acid, folates, vitamin B12

– 식이로 섭취하는 folate, 주로 poly-glutamic 5-methyl-THF 는 흡수되어 혈액 순환 되기 전 장 점막에서 mono-glutamate 형태로 변환된다. 사람에서는 이 단계가 장 점막과 장-간 순환에서 DHFR(dihydrofolate reductase) 에 의해 제한된다. 혈장 folate, 5-methyl-THF 는 2가지 운반 단백질인 reduced folated carrier (최적 pH 7.4), proton-coupled folate transporter (최적 pH 5.5)에 의해 세포 내로 운반되고, 이는 적절한 pH에 맞춰 folate를 전신으로 운송하게 해준다. 세포 표면에는 folate receptor (FR)이 있고, 세포내 folate는 모두 polyglutamate 형태이다.

  1. 신경관결손증(Neural tube defects)

4.1. 신경관형성과 수로화 결손(Neurulation and canalization defects)

– 신경관이 닫히는 것은 수정 후 28일안에 일어나고 이에 결함이 생기는 것은 신경-외배엽 이상으로 무뇌증, 이분척추와 같은 여러 다양한 기형을 유발하게 된다. 90% 정도에서 Chiari II 기형을 동반하여 수두증, 뇌간 압박을 야기할 수도 있다. 신경관 형성이 완성되고 뒤쪽 neuropore 가 닫히면 이차 신경관, 원체절, 원시 신장, 원시 뒤창자가 생긴다. 일차 콩팥 기형은 신경관 형성의 결함과 관련 있는 경우가 많다. 수로화결손 (Canalization defect)은 직장-항문 기형과 40% 정도에서까지 동반된다.

4.2. 신경관결손증의 원인 – 유전, 후성유전, 기형유발요인들

– 낮은 농도의 모체 folate 가 NTD의 유발 원인이라고 알려져 있지만, 대부분의 NTD가 낮은 혈중 folate 의 모체에서 태어나지는 않았다. 외부로부터 folic acid를 섭취하는 것이 메틸화나 퓨린 합성을 통한 세포 증식을 조절하여 많은 NTD를 예방한다고 하였지만 정확한 메커니즘이 밝혀진 것은 아니다.

형제자매들에서 2-5% 정도 높은 재발 위험율을 가진다고 하였지만 유전학적 연관성은 명확하지 않다. Non-Hispanic black women 이 낮은 농도의 RBC folate 를 가지고, 무뇌아는 여아에서 더 많다. NTD 형성의 중요효소는 MTHFR 유전자에 의해 암호화되는 5,10-methylene-THF reductase 이다.

NTD를 유발하는 주요 환경적인 요인은 모체의 연령과 사회 경제적 상태이며 NTD risk 를 2-10배 정도 높인다. 임신 전 비만 상태도 영향을 준다. NTD와 연관된 기형유발물질은 항경련제 중 sodium valproate, carbamazepine 등이 있으며 임신 중 위 약물 섭취 시 1-2% 정도의 NTD risk 가 있다.

4.3. NTD의 유병률, 사망률, 그리고 임상적 관리

– NTD이 발생한 태아가 임신중절이 되는 경우가 생기면서 NTD 실제 유병율을 정확히 파악하기 어렵게 되었다. 두가지 종류의 척수 병변과, 여러 타입의 신경병적 배뇨-괄약근 기능 이상을 일으켜 요실금이나 폐쇄요로병증(obstructive uropathy) 가 발생할 수 있다. 폐쇄요로병증은 점차 신장기능을 감소시키고 척추이분증에서  합병증과 사망률을 증가 시킨다.

 

  1. 고용량의 엽산 복용에 따른 안전성 문제

5.1. 엽산이 진단되지 않은 비타민 B12 결핍 환자에서 악성빈혈을 masking하는가?

– 미국에서 1940-1960년대에 신경학적 증상이 있던 환자군에서 folic acid를 하루 48mg까지 복용했던 사람들에서 pernicious anemia (악성빈혈)가 발생하였다. 신경병증이 선행하는 빈혈은 부적절한 비타민의 사용으로 ‘마스킹’되었다. 진단되지 않은 vitB12 결핍증에서의 ‘마스킹’된 빈혈은 high folic acid 섭취에 의한 위험이라고 (잘못) 정의되었다. FDA 는 안전문제는 하루 1mg 정도의 folate 섭취는 문제를 일으키지 않는다고 하였으며 이후 전반적인 리뷰에서는 folic acid 가 빈혈을 ‘마스킹’한다는 새로운 근거는 발견하지 못했다.

5.2. 엽산이 비타민 B12결핍 환자에서 신경병증을 유발하는가?

– 한 보고에서 folic acid 를 하루 5mg 섭취한 군에서 100명이 넘는 신경병증이 발생하고, 하루 5mg 이하를 섭취한 군에서는 단지 8건의 신경병증만이 발생했다고 하였다. 하지만 IOM(US food & Nutrition Board’s Institute of Medicine)은 어떠한 용량-반응 관계를 발견하지 못했다.

5.3. 엽산이 비타민 B12결핍 노인 환자에서 인지 장애를 악화시키는가?

– 낮은 농도의 cyanocobalamin (Cbl) 이 high folate level과 관련이 있을 때는 normal folate level 일 때보다

인지 기능의 손상과 더욱 연관이 되었다. (low Cbl/high folate  vs  low Cbl/normal folate)

두개의 논문에서 이것에 대해 더 연구하였는데 하나는 인지기능과 high folate 가 연관성이 없다는 것이고, 다른 하나는 시기, Cbl 농도, folate 농도 간의 상호작용이 있을 때만 통계적인 관련성이 입증되었다.

5.4. 엽산이 대장암의 위험을 증가시키는가?

-미국에서의 2개의 대규모 장기 코호트 연구에서 멀티비타민 사용과 colorectal cancer(CRC) 유병율이 반비례 관계임을 보고하였다. 그러나 몇몇 저자들은 folate 섭취에는 ‘이중효과’가 있어서 low dose 에서는 CRC 를 예방하는 효과가 있고, high dose에서는 종양세포의 성장 인자로 작용한다고 하였다. 이 가설은 folic acid 의 식료품을 통한 강화 정책에 앞서 논란이 되어왔으나, 2013년 메타분석에서는 5만명가량의 RCT 연구에서 folic acid 의 섭취와 특정 암의 5년 유병율이 통계적으로 유의한 관련성이 없다고 하였다.

5.5. 엽산이 항-엽산제의 효과를 감소시키는가?

– Methotrexate와 trimethoprim 은 folic acid 와 분자구조가 닮아서 DHFR 에 대하여 folic acid 와 경쟁적인 대체제로 작용할 수 있다. 높은 농도의 MTX는 세포내의 polyglutamated folate pool 을 빠르게 낮추어 세포 분열에 관여하는 DNA 합성을 중단시킨다. 낮은 농도의 MTX 는 류마티스 관절염, 건선 등에 많이 쓰이는 것으로 folic acid 와 일반적으로 같이 사용하며 약물의 therapeutic index를 올린다.

5.6. 엽산과 페니토인과의 상호작용

– folate는 phenytoin 대사과정의 cofactor이다. phenytoin 치료를 시작할 때 folic acid 보충을 해주지 않으면 혈중 folate는 감소한다.

5.7. 대사되지 않은 혈중 엽산(Un-metabolized serum folic acid)

– 사람에서 과잉 섭취된 folic acid 는 혈중, 소변 중에 un-metabolized folic acid (UMFA) 로 나타난다. 최근 리뷰에서는 혈중 UMFA 농도가 자폐 스펙트럼장애의 위험 요소가 될 수 있다고 가정하였다. 환자 대조군 연구에서 자폐 스펙트럼장애는 임신 전 folic acid 섭취와 관련이 있으며 moderate 한 임신 전 folic acid 섭취는 자폐 스펙트럼장애의 위험을 감소시켰고, 낮은 용량이나 높은 용량이 folic acid 사용은 위험도를 높인다고 하였다. 하지만 이 임상연구들은 한계점이 있어 folic acid 섭취와 자폐 스펙트럼장애의 연관성을 완전히 입증하지는 못하였다.

5.8. 엽산에 의한 다른 가능한 위험

-folic acid 가 쌍태아 발생 위험도를 증가시키는 것과 관련 있다는 보고가 있고, folic acid 가 다운증후군 위험도를 감소시킨다는 보고가 있다.

 

  1. NTD의 발생과 엽산의 용량-반응

6.1. 보충용량

– 첫 연구는 1981년에 Smithell 에 의해 이루어진 것으로써 임신 1달전에 하루에 한번 3.6mg 의 folic acid를 섭취하게 한 것으로, 섭취군 178명의 출생아에서 NTD가 한 명만 있었던 것에 비해, 대조군 260명 출생아에서는 13명의 NTD가 발생하였다.

하지만 이 연구는 무작위대조군연구도, 이중맹검(double blind)도 아니었기 때문에 영국의 Medical Research Council (MRC)는 17개의 center와 16개국의 다른 나라에서 대규모의 무작위대조군 연구를 시작하였다 (1985-1991). MRC 연구는 임신 전 하루 4mg 의 folic acid 섭취를 통해 반복적인 NTD 발생을 72%까지 감소시킨다는 것을 보고하였고, 이 4mg 용량은 여전히 재발(recurrent) NTD 발생을 예방하는 표준용법으로 받아들여지고 있다.

대부분의 최근 연구에서 가임기 여성에서 0.4mg의 folic acid 섭취가 NTD를 40-80% 감소시켜주는데 충분하다고 하였다.

6.2. NTD예방을 위한 적정 혈중과 적혈구 엽산 농도

– 혈중 folate 농도는 최근의 folate 섭취를 반영하며, long-term folate 상태를 평가할 때는, 갑작스러운 folate 섭취의 변화를 천천히 반영하는 RBC folate가 선호된다. British Medical Journal 에서 NTD를 예방하기 위한 최적의 RBC folate 농도를 1000nmol/L 라고 하였다.

  1. NTD예방과 엽산농도에 관한 주요 음식에 엽산강화의 효과

– 1998년부터 FDA는 folic acid를 빵, 파스타, 밀가루, 호밀가루 등에 100g 당 0.14 mg으로 강화하는 방안을 추진하였다. 이는 하루 folate 섭취량을 0.288 mg 에서 0.550mg으로 증가시켰다. 이 결과 1998년 10월부터 1999년 12월까지 척추이분증의 유병율이 1만명당 6.86명에서 4.04명으로 감소하였고, 무뇌아도 2.43명에서 2.05명으로 감소하였다. folic acid 강화 정책 후 24개월이 경과한 후에 미국 9개 주에서 NTD로 인한 임신중절까지 포함하여 조사한 결과 27%의 NTD 유병율 감소를 보고하였고 2011년에는 36% 의 감소를 보고하였다.

  1. 유럽에서의 엽산 강화정책

– 유럽에서의 식품을 통한 강제적인 folic acid 강화에 대한 논의는 아직 결정되지 않았다. Folic acid와 cancer의 상관성이 불확실한 상태로 남아있기 때문에 high intake 는 제한되고 있다.

 

  1. 결론

9.1. NTD에 관한 유전적 요인들

– 대부분의 NTD 환아가 folate가 결핍 모체로부터 태어나는 것은 아니며, NTD 유병율의 70% 정도의 변이성은 유전적 요인들이다. 외부의 folic acid 보충이 후성유전학적 변경(methylation, purine synthesis를 통한 세포 증식)을 조절하여 NTD를 예방할 수 있다. 이러한 근거가 점차 증가하고 있지만 대규모의 유전학적 연구가 아직 완전히 이루어지지 못했다.

9.2. 적혈구 엽산 수준과 NTD의 위험과의 관계, 그리고 남아있는 위험

– NTD위험을 감소시키기 위한 최적의 RBC folate 값은 1050-1340 nmol/L 이다. RBC folate 농도와 NTD 위험도는 반비례하며 여기에는 최적의 RBC folate 농도를 가졌음에도 1만명당 4.5명정도의 남아 있는 위험(residual risk)가 있다.

9.3. 수정 시기의 엽산 보충 농도와 시작 시기

– 하루 4mg의 folic acid 와 initial RBC folate 를 600nmol/L 로 한다면, 20주 경과 후 NTD 위험을 줄이는 최적의 농도에 도달하게 된다. 이는 folic acid 의 섭취는 임신 전 5-6개월전부터 시작되어야 함을 의미한다.

9.4. 주요음식에 엽산강화의 위험성

–  엽산을 주요식품에 강화해서 얻을 수 있는 이득은 만약, UMFA, RBC folate, serum vitB12을 필요에 따라 모니터 할 수 있다면, 높은 용량의 folate를 매일 섭취함으로써 생길 수 있는 위험 보다는 높다.

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