이 논문의 내용은 기형유발약물과 케미칼 그리고 당뇨병이 어떤 기전으로 태아에 영향을 미치는지 동물실험 및 Human data를 근거로 기술하고 있으며, 임신 중에 엽산을 포함한 비타민 등이 어떻게 기형을 예방하는지 그리고 일부는 동물실험에서는 효과가 있는 것으로 밝히고 있지만, 아직은 Human data가 부족하여 적용되지 못하고 있는 점 등이 기술되어 있다.
2018. 11. 14

한국 마더세이프 전문상담센터 / 단국의대 제일병원 전임의 김소윤

제목 : 임신중 기형유발물질에 노출 후 태아에 대한 손상의 예방이 가능한가?
임신 중 당뇨병, 발프로익 산, 알코올 그리고 엽산 고갈 물질들 : 동물실험에 근거하여 Human에 적용

요약
– 우리는 몇가지 (1.valproic acid; VPA, 2.당뇨, 3.알코올) 노출 후 기형 발생을 예방하는 가능성에 대하여 이야기 할 것이다. 엽산과 VPA 를 함께 투여하는 것은 동물실험에서 NTD 의 발생과 다른 기형 발생을 감소시켰는데 사람에서는 명확하지 않았다. 항산화제 또는 methyl donor S-adenosyl methionine 은 동물실험에서 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)와 같은 행동을 보이게 되는 것을 예방하였다. 항산화제, arachidonic acid, myo-inositol, nutritional agents 의 사용이 당뇨 태아 병증(diabetes-embryopathy)을 예방하는 것으로 생각되었다. 알코올 유발 태아 병증이나 신경발달 손상은 zinc, choline, vasoactive intestinal proteins (VIP related peptides), antioxidants and folic acid 등의 투여로 예방이 될 수 있다고 하였다. 이 동물실험을 기반으로 한 연구들을 대상으로 한 이 리뷰 논문에서는 서로 다른 기형 유발 효과의 예방에 대한 내용을 기술하고 있으나 사람을 대상으로 한 연구는 아직 충분치 않아 더 많은 연구가 진행되어야 할 것이다.

1. Introduction
– 기형 유발물질 노출 자체에 대한 예방 (일차적 예방)이 가장 좋지만 전체 임신의 절반이 비 계획 임신이라는 점에서, 피할 수 없는 노출에 의한 태아의 부정적 결과를 예방하는 것 (이차 예방)이 더 중요한 이슈가 된다. 사람에서 가장 중요한 몇 가지 기형물질 예방으로는 다음과 같은 것이 있다. ; 1) 임신 전 풍진 면역이 선천 풍진 증후군을 예방 2) 엽산 투여가 신경관 결손을 예방 3) 요오드 결핍 지역의 주민에게 요오드를 투여하여 정신지체를 예방
– 보호(protection)은 완전할 수도 있고 부분적일 수도 있다. 예를 들어 풍진 면역은 바이러스가 태아에게 미칠 수 있는 영향을 완전히 보호해주고 엽산도 마찬가지인데 valproic acid 같은 경우는 신경관에 다른 기형효과 (단백질 부족)가 함께 있는 동안에만 일어난다.
– 이 리뷰 논문에서는 몇 가지 기형물질에 노출된 결과를 예방하는 것에 포커스를 둘 예정이다. 동물실험 연구를 요약해보고 사람에 대한 관련 데이터가 있다면 함께 기술할 것이다.

1.1. 용량 의존적 기형유발과 그 이하 농도로 노출됨으로써 예방하는 것에 대하여
– 기형유발 역치 이하로 약물을 제한하는 것은 그 약물이 필요한 여성이나 임신 사실을 알기 전 투여를 한 여성에서 도움을 준다. 최근에 임신 1분기에 리튬에 노출된 여성의 아기에서 심기형이 2.41% 발생하였고 이는 비 노출군(1.15%)에 비해 2배 높은 것이었다. 이는 용량 의존적으로 900mg까지 올리면 risk ratio 가 3.2% 까지 증가한다. topiramate 가 유발하는 구개열 또한 용량 의존적이라고 보고하였다. RR이 100mg/d 에서는 1.64 임에 반해 200mg 에서는 8.3으로 증가하였다.

1.2. Anti-folate 에 의해 유발되는 기형의 예방
– 몇 가지 약물 (예; carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, primidone, sulfonamide, triamterene, trimethoprim, methotrexate 등) 은 anti-folate로써 엽산의 보충 없이는 신경관 결손의 위험성을 높이며 특히 Trimethoprim 은 임신 중 요로감염에 비교적 흔하게 쓰이는데, 대규모 케이스 컨트롤 연구에서 임신 1,2분기에 이러한 약물의 노출이 신경관 결손은 2.8배 높였고, trimethoprim 은 4.8배, carbamazepine 은 6.9 배 높였다. Anti-folate의 노출은 또한 심혈관 기형, 구개열의 발생도 높였다. 엽산을 섭취하면 이 군들에서 유의하게 위험도가 감소하였다.

1.3. Valproic acid(VPA) 유발 기형
1.3.1. VPA 의 기형 유발 메커니즘
– VPA는 항 경련제 및 기분 안정제로써 시냅스의 GABA 레벨을 증가시키고 action potential 을 억제시킨다. GABA 는 경련의 억제제 역할을 한다. VPA가 다양한 기형을 발생시키는 원인은 다음과 같다. 1) 엽산의 결핍 유도 2) 산화적 스트레스 3) Arene oxide 의 독성물질 4) VPA 에 의해 유발되는 후생유전학적 변화
– VPA는 얼굴 기형, 신경관 결손뿐 아니라 정신 지체를 일으킨다. 5-10%에서 자폐 스펙트럼 장애를 일으킨다는 보고도 있다.

1.4. Prevention of VPA induced anomalies
– 높은 용량의 엽산 섭취가 VPA 의 기형 유발 효과를 막아주는 것으로 기대할 수 있었으나 사람 연구에서 명확히 증명하지는 못하였다.

1.4.1. VPA 의 기형유발을 예방하는 실험적 동물 연구
– 동물실험에서 Elmazar의 연구에서 임신 8일째 쥐에게 500mg/kg 의 VPA 를 투여하였더니 다양한 기형이 발생하였는데, 투여 한 시간 전과 한 시간 후에 3가지 유형의 vitamin B (vitamin B6, vitamin B12, folinic acid) 를 투여하였고, 비타민B 투여 군에서 기형이 감소되었는데, folinic acid 투여 군은 입천장, 갈비뼈 기형을 그리고 비타민 B6 투여 군과 B12 투여 군에서는 무뇌증, 신경관결손, 신장 기형을 감소시켰다. 이것은 비타민 들이 각기 다른 기전으로 작용함을 시사한다.
– VPA는 또한 다양한 심기형을 일으킨다. 동물실험에서 78% 비율로 심실형성 장애를 발생시켰고, 22%에서 cardiac looping 이상을 일으켰다. 하지만 모든 연구에서 엽산이 VPA 유발 신경관 결손을 예방할 수 있다고 보고 한 것은 아니었다.

1.5. 자폐스펙트럼장애(ASD) 와 같은 행동이상을 예방하는 것에 대한 실험적 동물 연구
– VPA 는 ASD를 포함한 신경행동학적 선천 이상을 증가시키는 잠재적 기형물질이다. 엽산을 투여함으로써 NTD 를 예방하는 것은 대부분의 동물 실험에서는 증명이 되었지만, 임신 여성에서는 상대적으로 높은 용량의 엽산 (4-5mg/day) 이 VPA 가 유발할 수 있는 NTD와 다른 기형을 예방하는데 약간의 도움을 줄 수 있다고 하였다. 동물실험에서 ASD 같은 행동장애를 성공적으로 예방하는 것은 항산화제의 사용(piperine, green tea extract)으로 가능하다고 하였다.

1.6. Diabetes teratogenicity
– 많은 기간 동안 모체의 당뇨가 임신과 태아의 발달에 부정적인 영향을 끼치는 것을 연구해왔다. 많은 논문에서 당뇨 유발 태아병증에 대하여 연구하였다. 그러나 많은 메커니즘이 알려져 있지 않으며 당 불내증에 의한 대사 기전의 변화가 이러한 손상과 연관이 있을 것이 명확하다. 고혈당증으로 인한 산화 스트레스 증가, 단백질의 당화 등이 당뇨 유발 태아병증과 연관이 있는 것으로 생각된다. 임신 전 당뇨 (PGD)의 더 흔한 합병증으로는 자연유산 증가, 태아 사망, 사산, 성장 이상, 선천 기형 증가(NTD, 뇌 이상, 심장혈관이상, 신장이상이 일반적이고 드물게 ‘caudal regression syndrome’도 있을 수 있다) 등이 있다. 일부에서 ADHD, ASD 같은 행동발달학적 장애와도 연관 있을 수 있다. 임신성 당뇨 또한 비슷하다. 합병증의 정도와 심각도 차이는 당 조절 정도와 상관이 있어 당 조절을 더 효과적으로 할수록 합병증은 적어진다. 당 조절의 marker로는 당화혈색소가 쓰이며 이는 7% 밑으로 유지될 것이 추천된다.

1.6.1. Main mechanisms of diabetic embryopathy
– 동물실험에서 영양소 결핍, 대사이상, 산화 스트레스, 저산소증, 세포 자멸사 증가, 자가 포식 감소, 후생유전학적 변화 등이 당뇨 유발 태아병증과 연관이 있다고 연구 되어 왔다. 이중 몇가지는 서로 상호작용하는 것으로 보인다.
– 임신중 당뇨는 배아와 태아, 임신 경과에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 최적의 당 조절이 이를 최소화할 수 있다. 동물실험을 통해 가장 중요한 기전은 태아의 영양학적 결핍, 산화 스트레스 증가, 후생유전학적 변화라는 것을 밝혔다. 많은 실험에서 당뇨의 배아독성, 기형유발성을 감소시키기 위해 노력하였고 여러 가지 항산화제의 사용이나 아라크돈산, myo-inositol 등을 통해 긍정적인 결과를 얻었다. 사람에서는 연구된 바가 부족하다

1.8. 알코올 연관 기형유발에 대하여
– 알코올 스펙트럼 장애(FASD)는 특징적인 얼굴모양, 신경인지 손상, 성장 지연 등과 연관되어 있다. 최근의 연구에서는 FASD 가 미국에서 1000 어린이당 31명에서 98명정도라고 보고하였다.
1.8.1. FASD 의 기형 메커니즘
– 알코올은 GABA 수용체에 결합하여 신경의 시냅스 후의 membrane potential 을 증가시킨다. 알코올이 기형을 일으키는데 관련 있을 것이라고 생각되는 기전은 후생유전학적, HPA axis 기능 저하, 영양학적 결핍, 산화적 스트레스, 세포사 등이다. 그러나 각각의 메커니즘에 대해서는 확실히 정립되지 않았다.
– FASD 의 예방(술을 안 마시는 것 말고)에 대한 분야는 계속 발전 중으로, 동물 실험에서는 부족한 영양소나 VIP 연관 펩타이드, 항산화제, 엽산 등의 보충으로 예방 할 수 있다고 하였으며 향후 연구방향이 사람에서의 예방에 집중되어야 할 것이다.

1.10. 결론
– 전체 임신의 반 정도가 계획하지 않은 임신이고 따라서 기형물질에 대한 노출을 아예 피한다는 것은 거의 불가능하다. 게다가 임신은 장기들의 발달이 되고 있는 시점에 진단이 되기 때문에 많은 경우에서 기형물질에 대한 영향은 진행중인 경우가 많다. 아직 이러한 물질의 노출 후 손상을 최소화하는 것 (이차 예방)에 대한 연구는 사람에서 아직 본격적으로 되지 않은 경우가 많다. 임신성 당뇨 여성에서 당 조절을 최적화 한다든지 페닐케톤뇨증 산모에서 식이 조절을 하는 것과 같은 것이 이에 해당하며 다행인 것은 많은 동물 연구를 통해 점차 기형학에 대한 이차 예방에 대한 연구가 진행되고 있다는 것이다.
– 대부분 기형물질은 산화 스트레스, 저산소증, 조직과 세포 자멸사, 후생유전학적 변화 등의 기전을 통해 기형을 유발하며 이에 대한 메커니즘의 이해가 성공적인 예방을 위해 필수적일 것이다. 많은 기형유발물질이 그들의 효과에 대한 역치값을 가지며 용량 의존적으로 손상을 시킨다. 항산화제 사용, 콜린, VIP 영양학적 보충이 이러한 서로 다른 메커니즘을 조절하여 역치값을 조절시키고 아주 중대한 손상 없이 기형물질에 노출되더라도 손상을 최소화 하는데 도움을 주는 작용을 하게 될 수 있을 것으로 사람에서 더 많은 연구가 필요하다.

상담실
후원하기