코로나19의 global pandemic으로 임신부, 모유수유부도 불가피하게 코로나19에 감염될 수 있는 상황에서 치료에 효과가 있다는 기존에 말라리아 치료에 사용된 클로로퀸이 효과가 있어서 임신부 및 모유수유부 사용시 안전성에 관한 이슈가 있는 상황에서 이 약물이 임신부의 태아 및 모유수유부의 영아에 안전하다는 내용의 논문이 나와서 번역한 내용을 글로 올립니다.
2020. 4. 2
한정열 한국마더세이프전문상담센터 센터장

임신과 모유 수유 중 하이드록시 클로로퀸 사용: 최근 코로나 바이러스 대유행 (COVID-19) 업데이트
2020 년 3 월 29 일
Motherisk Int J 2020; 1: 9

Yusuf Cem Kaplan MD (1), Gideon Koren MD (2, 3)
Terafar – Izmir Katip Celebi University Teratology Information Center, Turkey (1) and Adelson Faculty of Medicine, Ariel University(2), Motherisk Israel Program (3)

◊ 질문 :
최근의 In vitro study 및 예비 임상 시험 데이터는 심각한 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2 (SARS-CoV-2) (1-4)에 대한 클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸의 항 바이러스 효과를 보여주고 있다. 두 가지 약물 모두 2019 년 다른 국가 코로나 바이러스 질병 (COVID-19) 치료 지침 (1-4)에 의해 점점 제안이 증가 되고 있다.
임신과 수유 중에 하이드 록시 클로로퀸을 사용하는 것이 안전합니까?

◊ 답 :
클로로퀸의 태아 안전성은 SARS-CoV-2 코로나 바이러스에 감염된 임산부에서의 사용을 정당화하고 있다. 이는 수많은 연구와 최근 메타 분석에 의해 증명되어 있다

히드록시클로로퀸 (HCQ)은 클로로퀸의 히드록실 유도체로, 널리 사용되는 항 말라리아 약물이며 다른 항 말라리아 약물보다 임상 안전성이 더 높다. HCQ의 주요 적응증은 류마티스관절염, 원판형 및 전신성 홍반성 루푸스 및 말라리아 및 급성말라리아 발작의 억제 치료이다. 이들 질환에서의 작용 기전은 리소좀 산성화의 억제(lysosomal acidification inhibition), 식균 작용(phagocytosis), 단백질 분해, 항원 제시 (antigen presentation)및 화학 주성(chemotaxis) 및 전염증성 사이토카인(pr—inflammatory cytokines)생산의 감소와 같은 면역 반응의 여러 단계에서 복합적 상호 작용의 결과로서 면역 조절 효과를 통한 것으로 생각된다(6). 최근의 in vitro 연구에서 HCQ는 SARS-CoV-2 바이러스 복제를 억제하는 것으로 보이며, 세포막과의 융합, post-translation modification, 바이러스 방출과 같은 다른 바이러스 숙주 상호 작용을 방해 할 가능성을 가지고 있다(1,2). 중국에서 이 바이러스가 발병 한 이후 과학자들은 다기관 임상 시험에서 클로로퀸으로 이 새로운 코로나 바이러스 폐렴으로 진단 된 환자를 치료했을 때 입원 기간이 단축되고 환자 결과가 개선되는 것으로 나타났다. (3-4).

이것은 임상적으로 이용 가능한 약물이기 때문에, 만일 임산부가 바이러스에 감염된다면 이 클로로퀸의 태아 안전성 문제가 나타날 가능성이 높다. 이 연구의 목표는 임상의사의 의사 결정에 도움이 되도록 기존 데이터를 요약하는 것이다.

임신(pregnancy)

자궁 내 클로로퀸에 노출 된 영아의 이 독성(ototoxic) 및 망막 독성(retinotoxic) 소견과 일부 동물 연구에서 유사한 소견은 임신 중 클로로퀸의 안전성과 HCQ 사용에 대한 우려가 제기되었다 (7-9). 사례 시리즈 연구는 HCQ 노출에 대한 몇 가지 유해한 전기레티노그램(electroretinogram) 결과를 보고했다 (10). 그러나 이러한 발견은 의문이 제기되었고 (11) 다른 사례 시리즈 (12-14)에 의해 확인되지 않았다. 현재까지 임신에서 HCQ 사용의 안전성은 여러 관찰 코호트 연구 (15-21)와 하나의 무작위 대조 시험 (22)에서 보고되었다. 2009년에 이 네 가지 연구를 수행 한 메타 분석 결과, 선천성 기형, 자연 유산, 태아 사망 또는 미숙아의 위험이 증가하지 않았다 (23).

임신 중 HCQ 사용에 관한 가장 최근의 체계적인 검토 및 메타 분석은 2016 년에 우리 팀에 의해 수행되었다 (6). 우리는 위에서 언급한 모든 연구, 7 개의 관찰 코호트 및 1 개의 무작위 대조 시험에서 얻은 데이터를 종합하여 총 740 개의 HCQ에 노출된 영아와 1,130 개의 노출되지 않은 대조군을 모았다. 보고 된 HCQ 용량은 200-400 mg/day이었으며 사용 기간은 임신 전과 임신 3 개월마다 다양했다. 어머니들은 또한 다른 약물의 사용을 보고했으며 그 중 일부는 코르티코스테로이드, NSAID 및 아자티오프린입니다. 자궁 내 HCQ에 노출된 영아의 두개골 안면, 심혈관, 신경계 및 비뇨생식기 기형 뿐만 아니라 주요 기형의 위험이 크게 증가하지 않았다. 또한 사산 률이 크게 증가하지 않았지만 저체중과 미숙아가 견되었다. 그러나, 우리는 기저 질환과 관련이 있을 수 있는 HCQ 노출 여성의 자발적 유산율이 유의하게 증가한 것을 발견했다 (4). EULAR (European League Against Rheumatism)의 포괄적 인 검토를 통해 HCQ를 임신 중에 적합한 약물로 분류했으며 완화 유지 또는 임신 중 질병 발적(disease flare) 치료를 위해 HCQ를 지속 할 것을 권장했다 (24).

모유 수유(Breastfeeding)

상대적 영아 놏출량 (RID : relative infant dose)은 모유수유동안 약물의 안전성을 평가하는 주요 지표이다. 모유를 통해 아기에게 제공되는 약물의 복용량을 어머니의 체중 조절 복용량으로 나누어 계산한다. 모체 체중 조절 용량의 10 % 미만인 RID는 일반적으로 모유 수유에 안전한 것으로 간주된다(25).

모유 수유 (100 ~ 400mg /day) 동안 HCQ를 사용한 50 명 이상의 여성의 모유 샘플 농도에 관한 정보를 포함하는 LactMed 사례에 대한 검토에서 1.9 ~ 3.2 %의 상대 유아 용량 (RID)을 나타냈다(26) . 이 범위는 모유 수유에 적절하다. 그러나 이 중 일부의 경우 RID가 훨씬 적게 보고되는데, 이는 부적절한 샘플 타이밍 때문일 수 있다. 이들 중 예외는 하루 400mg을 복용 한 어머니 중 한 명으로 RID가 9.8 %였다. 이 어머니는 모유 수유를 중단하도록 권고되었다.

또한 모유 수유 중에 어머니가 HCQ를 사용하고 있는 60 명 이상의 모유 수유아 (일부는 중복되는 사례)가 포함 된 LactMed 보고서 (26)의 유사한 분석은 성장, 발달, 운동 기술 및 망막 소견에 악영향을 주지 않았다. 모유를 통한 영아의 노출 기간은 1 내지 86 개월이고 모체 용량은 200 내지 400 mg /day로 다양 하였다.

결론 :

현재까지 이용 가능한 증거는 임신 중 모체의HCQ 사용 후 주요 선천성 기형의 위험이 증가하지 않음을 시사한다.
류마티스 질환의 경우 임신 중 HCQ의 지속이 권장되었다 (24). 수유에 관한 이용 가능한 증거는 HCQ가 모유 수유에 적절함을 암시한다 (24).

최근 코로나 전염병의 관점에서 이 지식을 제공하면 HCQ는 임상적으로 적응이 되는 일반적인 류마티스 용량 (200-400 mg / day)으로 COVID-19 감염 치료에 사용될 수 있다.
COVID-19의 치료를 위한 최근 임상 시험 (25)에서 HCQ의 용량이 이 범위 (400 mg /day)이지만, 임신 중 400 mg /day보다 높은 용량은 개별 위험-이익 평가를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, 모유농도는 용량-의존적이기 때문에, 400mg/day이상을 사용하는 경우 영아의 밀접 모니터링과 함께 RID가 10%미만으로 수용할 만한 범위인지를 확인하기 위한 모유의 검사가 필요할 수도 있다.

♠ 참고 문헌 ♠

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